O Retábulo de Issenheim (em alemão, Isenheimer Altar, e em francês, Retable d'Issenheim) é a obra mestra do pintor alemão Matthias Grünewald. Foi elaborado entre 1512 e 1516. É formado por 9 painéis, sendo o mais conhecido a sua tábua central, com uma Crucificação, que mede 269 cm de alto, e 307 cm. de largo.
Atualmente é exibido no Museu de Unterlinden de Colmar, Alsácia, França, onde é a sua peça principal e que lhe outorga o seu renome internacional. É exposto na capela.
É considerada uma das melhores obras de dois grandes mestres da época: o pintor alemão Grünewald pelos painéis pintados (1512—1516) e Nicolas de Haguenau para a parte esculpida (1500).
Está consagrado a Santo Antônio (Santo Antão) e provém do convento da ordem dos antoninos em Issenheim, a sul de Colmar. A ordem dos antoninos ou antonitas foi fundada ao redor de 1070 em Saint-Antoine-em-Vennois, pequena povoação do Delfinado, situada entre Valence e Grenoble. Trata-se de uma ordem dedicada a assistir os doentes. O mosteiro dos antoninos de Issenheim (Alto Reno) fica sobre uma antiga via romana proveniente dos países germânico, por Basileia, para os lugares de peregrinação tradicionais da Idade Média: Roma e Santiago de Compostela. Os monges deste mosteiro eram conhecidos pelo tratamento que faziam das doenças da pele, como o ergotismo.
Este retábulo foi realizado para o hospital deste mosteiro. Levavam ali aos doentes e aguardavam que Santo Antônio pudesse interceder para obter um milagre ao seu favor, ou pelo menos encontrariam consolo na contemplação das cenas ali representadas. Segundo a ideia da Idade Média, as imagens de meditação seriam uma "quase-medicina".
O claustro de Issenheim já tinha um retábulo, chamado "retábulo Orliaco". Este retábulo fechado amostra sobre as duas abas a cena da Anunciação. Sobre a aba esquerda encontra-se o Arcanjo Gabriel e sobre a direita, a Virgem Maria. Aberto, pode ser vista, sobre a aba esquerda, Maria com o Menino, e sobre a direita Santo Antônio e Jean de Orliaco (o reitor do claustro no momento da realização do retábulo). Martin Schongauer pintara, em 1475, estes quatro personagens a pedido do reitor do claustro. Aberto, as abas do "retábulo Orliaco" enquadram uma escultura da Virgem a tamanho natural. Esta parte encontra-se atualmente no Louvre. Em 1485, Orliaco encomendou a Nicolas de Haguenau a criação de uma escultura para um retábulo. O historiador da arte Zierman considera que foi criada, provavelmente, porque chegou um momento no qual o retábulo de Orliaco foi considerado antiquado.
Comitente da obra de Grünewald foi o preceptor dos antoninos, o siciliano Guido Guersi. Não se é sabido em que momento Grünewald recebeu a encomenda da obra. Segue sendo igualmente um enigma por que Grünewald recebeu esta encomenda para um mosteiro situado ao pé dos Vosgos.
O retábulo de Issenheim é um retábulo políptico cujas diferentes configurações podiam ilustrar os diferentes períodos litúrgicos durante o culto de acordo às festas correspondentes. Tem dois conjuntos de abas, mostrando três configurações diferentes, e que se articulam em torno de um altar talhado composto de esculturas. O conjunto estaria sob um mainel gótico esculpido e dourado.
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